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夏培元：医学博士，教授，博士生导师，陆*医院药学部主任，研究方向为细菌耐药及感染防治。率先在国内对细菌生物膜耐药及其与多种抗菌药物作用关系开展研究，阐述不同抗菌药物对细菌生物膜的作用及机制，首次报道亚抑菌浓度头孢他啶对多种细菌生物膜具有显著的抑制作用，并在大肠埃希菌中确定PBP-1b是药物作用的靶点，其可通过该靶点抑制rcsC系统，使生物膜形成效应基因表达降低，导致生物膜形成能力减弱；针对国内临床分离致病菌耐药率逐年升高的现状，收集分析临床菌株耐药特征，首次报道并命名ISPa59-ISPa62、In和Tn等耐药相关序列，以生物信息学等技术分析耐药的可能传播机制，评估其对临床治疗的影响，据此制定感控程序和抗菌药物使用原则。在感染治疗方面开发了具有自主知识产权的CLP-19抗脓毒血症的多肽，建立了酰胺化和酰胺化基础上环化的修饰技术和生产工艺路线，已具备生产条件，有望开发为用于治疗脓毒症的新型多肽类药物，并推动类似肽药物的研发，具有巨大的经济效益和社会效益，对类似肽药物的研发具有示范和促进作用。以上研究在国家重大新药创制专项、和国家自然科学基金等项目资助下完成，总经费余万元。发表相关论文余篇，其中SCI论文61篇，申请专利6项。
正文
亚抑菌浓度抗菌药物对细菌耐药和致病性的影响
张镭，夏培元*
（陆*医院药剂科，重庆）
[摘要]由于药物吸收、分布和代谢过程的存在，抗菌药物治疗过程中不可避免地出现抗菌药物浓度低于感染细菌最低抑菌浓度的情况，即处于亚抑菌浓度。研究表明亚抑菌浓度的抗菌药物虽不能杀灭细菌，但可影响细菌耐药、黏附、运动和毒素的释放等生物学效应，该效应具有菌株特异性和药物特异性。亚抑菌浓度可改变细菌的致病性并影响临床感染的治疗结果，具有重要的临床意义，综述亚抑菌浓度的抗菌药物对细菌耐药和细菌致病性的影响，以期为相关研究提供参考。
[关键词]亚抑菌浓度；抗菌药物；细菌致病性；细菌耐药
最低抑菌浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）指在特定环境下孵育24h，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度，用于明确抗菌药物的体外抗菌活性。亚抑菌浓度（sub-MIC）是指低于MIC的抗菌药物浓度。药物在吸收、分布和代谢的过程中，在人体内局部或者整体处于sub-MIC状态是不可避免的，尤其在目前抗菌药物耐药率逐年升高和药物不合理使用的情况下，感染细菌处于sub-MIC抗菌药物环境中的时间可能增加。最初的抗菌药物主要来源于微生物，具有信号分子的作用，处于sub-MIC的抗菌药物，可发挥其不同于抗菌药物的杀菌效果，即在不影响细菌生长的条件下，可对细菌的耐药、细菌侵袭力、毒素的合成和细菌生物膜形成等生物学特性产生影响。而抗菌药物的这种非抗菌作用也将影响治疗方案和治疗效果，抗菌药物种类多且对菌株的作用存在菌株的个体差异，研究结果差异较大，据此本文对sub-MIC抗菌药物对细菌耐药和细菌致病性的影响作一综述。
1亚抑菌浓度抗菌药物对细菌耐药性的影响
细菌可以浮游菌和生物膜这2种状态存在于自然界。生物膜是细菌为了适应生存环境而形成的一种与浮游细胞相对应的特殊存在形式，将之定义为：附着于生物或非生物表面，被细菌自身分泌的胞外多聚物包裹的、具有高度组织化的细胞群落。微生物黏附于物体表面形成生物膜，可逃避宿主的免疫反应和抗菌药物的杀灭，在适宜的环境下，细菌生物膜还可以不断解离释放浮游菌，造成新的感染以及形成新的细菌生物膜。sub-MIC抗菌药物对细菌的这2种生命状态均有显著影响。
1.1对浮游菌耐药的影响
sub-MIC抗菌药物是诱导细菌产生耐药的重要原因，所有的sub-MIC抗菌药物均可导致细菌耐药。如sub-MIC喹诺酮类药物环丙沙星可诱导铜绿假单胞菌（Pseudomonasaeruginosa，PA）和变形杆菌产生耐药。sub-MIC抗菌药物导致浮游菌耐药的产生，主要是通过诱导基因突变和促进耐药质粒的获得而实现，如对耐甲氧西林金*色葡萄球菌的研究发现，在1/2MIC的左氧氟沙星或者苯唑西林的作用下，菌株对其他抗菌药物的MIC均会降低，敏感性提升。sub-MIC抗菌药物致浮游菌细菌耐药的机制复杂，而目前其机制尚不完全明确，深入研究其机制可为细菌的耐药播散控制方案的制定提供理论依据。
伴随抗菌药物在医疗和日常生活环境中的大量使用，导致医疗及生活环境（水源、土壤等）中均会存在低浓度的抗菌药物，而这种抗菌药物浓度足以诱导细菌产生耐药。而在完全没有抗菌药物的环境下，细菌又可恢复药物敏感性。因此，不仅在临床治疗过程中需要合理使用抗菌药物，在工业和农业生产中抗菌药物的使用更需要做到合理。
1.2对细菌生物膜的影响
临床上85%的感染都和细菌生物膜相关，而细菌生物膜的形成导致的高耐药给临床治疗带来了极大困难。sub-MIC抗菌药物在感染治疗过程中可影响细菌生物膜的形成，其作用机制复杂，结果呈多样性。目前，针对sub-MIC抗菌药物对细菌生物膜影响的研究结果如表1所示，其作用可分为抑制、诱导和无作用。
sub-MIC抗菌药物对细菌生物膜的作用表现为抗菌药物特异性和菌株特异性。即使同一种抗菌药物对同一种细菌也可以表现为不同的作用，如sub-MIC头孢洛林对不同株金*色葡萄球菌生物膜的作用可表现为抑制或诱导，菌株特异性是导致这种相反作用的主要原因，但由于细菌生物膜调控网络复杂，其机制尚不明确。虽然sub-MIC抗菌药物对细菌生物膜的作用比较复杂，仍然有部分结果体现了临床应用的潜质。大环内酯类抗菌药物对PA的作用就是其中之一。PA是革兰阴性杆菌，是临床细菌生物膜感染的模式菌株，同时也是研究细菌生物膜的模式菌种。年Kondoh等发现sub-MIC大环内酯类药物可抑制PA生物膜的形成。目前，大环内酯类抗菌药物是已发现的对PA生物膜的形成抑制作用最为明显、效果也最好的抗菌药物，且已经在临床取得良好的治疗效果。进一步研究发现，其抑制作用可能与群体感应（quorumsensing，QS）系统的抑制相关，在该系统中，细菌通过合成和分泌自体诱导的小信号分子（autoinducer，AI），激活并调控相关基因表达，使细菌个体能够协调个体与群体之间的相互关系，使其具有与高等细胞相似的生理特征。目前，部分研究认为QS可能成为细菌生物膜感染治疗新的靶点，而具有显著PA生物膜QS抑制的大环内酯类抗菌药物有望成为针对PA生物膜的治疗药物。
鉴于sub-MIC抗菌药物对细菌生物膜形成能力的不同影响，在临床治疗过程中应尽量减少感染细菌处于sub-MIC抗菌药物环境中的时间，同时可选用可抑制细菌生物膜形成的抗菌药物，如大环内酯类、氟喹诺酮类等，以减少因抗菌药物使用不当而导致的细菌生物膜感染。
2亚抑菌浓度抗菌药物对细菌致病性相关因素的作用
sub-MIC抗菌药物不但可以诱导细菌耐药和影响细菌生物膜形成，同样对细菌的致病性也会产生影响，目前的研究主要集中在细菌的黏附能力、运动能力以及细菌毒素释放等方面。
2.1对细菌运动和黏附性的影响
细菌的运动是细菌最基本的生物学行为。致病初期，细菌的运动能力是影响感染的关键因素。细菌通过运动黏附于体内细胞，发生定殖，进而发生感染。因此，细菌的运动能力和黏附能力是判断细菌致病性的重要指标。如sub-MIC吉米沙星和环丙沙星会抑制大肠埃希菌和金*色葡萄球菌的运动和黏附性，从而影响细菌的致病性。因此，细菌的运动能力和黏附能力与其致病性息息相关，且呈一致性，目前尚少见运动能力和黏附能力不一致的报道。现有的研究表明，sub-MIC抗菌药物对细菌的运动和黏附能力多表现为抑制，但也存在诱导的现象，如sub-MIC环丙沙星会使腐生葡萄球菌的黏附能力升高，但其机制目前尚不清楚，有待进一步的研究。
2.2对细菌毒素合成的影响
细菌的毒素合成是其发挥致病力的重要组成部分，sub-MIC抗菌药物对细菌的毒素合成也会有一定影响。
产志贺毒素大肠埃希菌（Shigatoxin-producingEscherichiacoli，STEC）可引起多种疾病，如水样腹泻、出血性结肠炎、血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症等。sub-MIC氨苄西林可使STEC释放的毒素明显减少，但sub-MIC庆大霉素和头孢噻肟可增加其毒素的释放。大环内酯类药物阿奇霉素在sub-MIC状态下会使金*色葡萄球菌的QS相关基因表达减少，从而降低细菌溶血素的释放。在对其他毒素的考察中，Otto等发现sub-MIC克林霉素和利奈唑胺均可减少金*色葡萄球菌杀白细胞素（PVL）的释放。sub-MIC的万古霉素、克林霉素可以减少艰难梭菌毒素的释放，但是当其与头孢他啶合用的时候，则可增加毒素的释放。因此，这样的联合用药并不能达到预期的效果。
综上所述，sub-MIC抗菌药物对细菌致病性的影响大部分表现为抑制，但也有部分菌株出现致病性增高的情况，因此，sub-MIC抗菌药物对细菌致病性的影响应在临床上引起充分的重视，可作为筛选抗菌药物的参考依据，从而更为合理地使用抗菌药物。
3结语
综上所述，sub-MIC的抗菌药物可诱导细菌耐药，对细菌生物膜形成的影响具有较大的不确定性，作用结果差异显著，而对致病性影响多表现为抑制。在不考虑诱导细菌耐药的情况下，sub-MIC的抗菌药物可抑制细菌的致病性，使其致病力降低，在人体免疫力正常的情况下可通过免疫系统清除，进而达到治疗感染的效果。目前，研究人员正在开发不影响细菌生长但可抑制其致病性的药物，如中药提取物姜*素、薄荷和丁香油，三型分泌抑制剂噻琳唑酮和群体感应系统抑制剂AP4-24H11等，这些为新一代抗菌药物的研发指明了方向。sub-MIC抗菌药物对细菌的作用调控机制复杂，影响因素繁多，深入研究sub-MIC抗菌药物对细菌的耐药和致病性的作用机制，可有助于临床上更合理地使用抗菌药物，提高抗菌药物的疗效。
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